Kisspeptine-10

De hormonale as werkt in drie trappen. De hypothalamus geeft GnRH af, dat de hypofyse aanzet tot afgifte van LH en FSH. LH gaat naar de leydigcellen in de testes en zet daar de testosteronproductie in gang; FSH gaat naar de sertolicellen en stuurt de spermaproductie aan.

Kisspeptine zit bóven die drie trappen. Het bindt aan de KISS1R-receptor, ook bekend als GPR54, op de GnRH-neuronen zelf. Zonder dat signaal blijven die neuronen stil en komt de hele keten niet op gang.

Dat maakt het aangrijpingspunt principieel anders dan de alternatieven. Testosteron toedienen zet de hele as uit. HCG praat rechtstreeks tegen de testes en slaat het brein over. Enclomifeen blokkeert het zicht van het brein op oestrogeen en haalt zo de rem eraf. Kisspeptine geeft gas op de GnRH-productie terwijl de terugkoppeling intact blijft: stijgt het testosteron, dan meldt het oestradiolsignaal dat aan de hypothalamus en wordt de volgende puls bijgesteld. Het systeem reguleert zichzelf nog steeds.

Er is één belangrijke keerzijde. Bij aanhoudende blootstelling raakt de receptor ongevoelig: hij wordt via beta-arrestine de cel in getrokken en is tijdelijk niet beschikbaar. De toedieningsfrequentie is daarom geen detail maar het bepalende ontwerpkenmerk in de studies.

De halfwaardetijd is kort. Na subcutane toediening piekt de LH-respons na ongeveer dertig tot veertig minuten en is de waarde na drie uur weer richting uitgangsniveau gezakt.

Het humane basiswerk verscheen tussen 2005 en 2011. Bij gezonde mannen gaf intraveneus kisspeptine-10 een snelle, dosisafhankelijke stijging van LH: binnen dertig minuten van 4,1 naar 12,4 IU/l bij 1 mcg/kg. Tijdens een infuus van 22,5 uur steeg LH van 5,4 naar 20,8 IU/l en testosteron van 16,6 naar 24,0 nmol/l, ongeveer vijfenveertig procent. Zowel de frequentie als de grootte van de LH-pulsen nam toe.

Bij mannen met diabetes type 2 en milde biochemische hypogonadisme verhoogde het eveneens de LH-pulsfrequentie en -afgifte, met bijbehorende stijging van het serumtestosteron. De auteurs spraken van een mogelijke nieuwe therapeutische rol voor het versterken van de eigen testosteronafgifte in deze groep.

De sterkste recente studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde cross-over uit 2023 bij tweeëndertig mannen met verminderd seksueel verlangen. Kisspeptine beïnvloedde de hersenactiviteit in gebieden die seksuele prikkels verwerken, verhoogde de penistumescentie met tot zesenvijftig procent ten opzichte van placebo, en verbeterde gedragsmatige maten van seksueel verlangen. Dat was de eerste studie die effecten op de seksuele verwerking in het brein aantoonde bij mannen met een vastgestelde diagnose.

Over gewenning is er harde data. Bij vrouwen met hypothalame amenorroe gaf tweemaal daagse toediening op dag één een forse LH-stijging, maar was de respons na twee weken duidelijk gedaald. Werd teruggegaan naar tweemaal per week, dan bleef de stimulatie acht weken bestaan met slechts een bescheiden afname.

Intranasale toediening van kisspeptine-54 bleek bij gezonde mannen en vrouwen de gonadotrofines snel te stimuleren zonder ongewenste voorvallen, wat een naaldvrije route denkbaar maakt.

De humane data komt vrijwel volledig uit academische studies met kleine groepen, en vooral met intraveneuze toediening onder gecontroleerde omstandigheden. Dat is een andere situatie dan subcutane zelftoediening om de tijd.

Voor precies dat praktische gebruiksdoel, subcutane toediening om testosteron te optimaliseren bij verder gezonde mannen met secundair hypogonadisme, bestaat geen enkele grote gerandomiseerde studie. Ook is er geen gepubliceerde dosis-zoekende studie voor de om-de-dag-schema's die in de praktijk circuleren.

Een overzicht uit 2024 beschreef kisspeptine en neurokinine B als veelbelovend voor voortplantingsstoornissen, en tekende erbij aan dat de klinische ontwikkeling nog in een vroeg stadium verkeert.

De gewenningsdata is bovendien afkomstig van kisspeptine-54 bij vrouwen met een specifieke aandoening. Dat het patroon één op één opgaat voor het kortere fragment bij mannen is een aanname, geen bevinding.