Melanotan I

Het peptide bindt vrijwel uitsluitend aan MC1R, de melanocortinereceptor op melanocyten die pigment aanstuurt. Dat is het hele verschil met Melanotan II, dat vier van de vijf melanocortinereceptoren tegelijk aanspreekt en daardoor ook eetlust en seksuele functie raakt. Hier blijft het bij de huid.

Na binding stijgt in de melanocyt de productie van tyrosinase, het enzym dat tyrosine in meerdere stappen omzet in melanine. Dat melanine wordt verpakt in melanosomen en verdeeld over de omliggende keratinocyten, wat een geleidelijke, gelijkmatige verdonkering geeft.

Het onderscheid tussen twee soorten melanine maakt uit voor de bescherming. Eumelanine is het bruinzwarte pigment dat werkelijk tegen UV beschermt. Feomelanine is het roodgele pigment dat vaker voorkomt bij lichte huidtypen en onder UV juist vrije radicalen genereert. Activatie van MC1R verschuift de productie richting eumelanine. Dat was de oorspronkelijke onderzoeksgedachte: een therapeutische bruining als vorm van bescherming.

De eigen halfwaardetijd is kort, ongeveer een half uur. Daarom werkt de goedgekeurde vorm met een implantaat dat het peptide over ongeveer zestig dagen afgeeft, met een schijnbare halfwaardetijd van vijftien uur.

De fase 1-studies combineerden dagelijkse toediening van 0,08 tot 0,16 mg/kg gedurende tien dagen met kleine hoeveelheden UV-B. Behandelde deelnemers hadden zevenenveertig procent minder zonnebrandcellen op de bestraalde plekken en een duidelijk sterkere bruining dan de controles. De bijwerkingen bleven beperkt tot milde, voorbijgaande misselijkheid en blozen.

De registratieroute liep via erytropoëtische protoporfyrie, een erfelijke aandoening waarbij het lichaam een overmaat protoporfyrine aanmaakt en licht hevige pijn en branderigheid veroorzaakt. Twee multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde studies bij 168 volwassenen in Europa en de Verenigde Staten lieten zien dat het implantaat de pijnvrije tijd in de zon duidelijk verlengde en de kwaliteit van leven verbeterde, zonder ernstige bijwerkingen die aan het middel werden toegeschreven.

De langetermijnobservatie is voor deze categorie ongewoon degelijk: honderdvijftien patiënten kregen samen 1.023 implantaten over een periode tot acht jaar in twee porfyriecentra. Er traden geen ernstige bijwerkingen op, de tolerantie voor fototoxische verbranding nam met een factor 1,8 tot 180 toe, en de verbetering in kwaliteit van leven hield aan.

Bij vitiligo laat vroeg werk zien dat combinatie met smalspectrum-UV-B sneller en vollediger herpigmenteert dan lichttherapie alleen, vooral in het gezicht en aan de bovenste ledematen.

Over melanoomrisico geeft het klinisch gebruik van deze specifieke stof geen signaal. Er werden geen late effecten gemeld bij vrijwilligers vijfentwintig jaar na de eerste blootstelling, noch na doorlopend gebruik tot acht jaar bij patiënten.

De goedkeuring is specifiek: één zeldzame erfelijke aandoening, in de vorm van een implantaat dat in een medische setting wordt geplaatst. Dat is iets anders dan een goedkeuring voor cosmetisch bruinen met injecties.

Voor het gebruik buiten de kliniek, met injecties, bestaat geen gepubliceerde dosis-zoekende studie. Door de kortere halfwaardetijd en de grotere selectiviteit is er bovendien meer stof en vaker toedienen voor nodig dan bij de niet-selectieve variant om een vergelijkbare bruining te krijgen. Dat is de prijs van het schonere bijwerkingenprofiel.

Bij mensen die van nature niet bruinen maar verbranden, zijn er te weinig responsieve melanocyten en blijft het resultaat beperkt.

Het fase 3-programma voor vitiligo is in 2023 gestart en heeft nog geen uitkomsten.