Cagrilintide

Amyline is een hormoon dat de alvleesklier samen met insuline afgeeft zodra er voedsel binnenkomt. Het signaal landt in de hersenstam, onder meer in de area postrema, en geeft daar een verzadigingsgevoel af; daarnaast vertraagt het de maaglediging. Cagrilintide bootst dat hormoon na in een vorm die het lichaam veel langzamer kwijtraakt.

Lichaamseigen amyline is farmaceutisch lastig: het klontert makkelijk tot amyloïde fibrillen, en het oudere analoog pramlintide vergde door zijn korte halfwaardetijd drie injecties per dag. Bij cagrilintide is de keten gestabiliseerd en voorzien van een vetzuurstaart die aan albumine bindt. In fase 1b-onderzoek lag de halfwaardetijd op 159 tot 195 uur, bijna een week, wat eenmaal wekelijkse toediening mogelijk maakt.

Receptoronderzoek laat zien dat cagrilintide een duale agonist is: het activeert zowel de amylinereceptoren, de calcitoninereceptor gekoppeld aan RAMP-eiwitten, als de kale calcitoninereceptor zelf. Cryo-EM-werk uit 2025 bracht in beeld hoe het peptide in beide receptortypen bindt. Muizenonderzoek wees vervolgens de amylinereceptoren 1 en 3 in de hersenen aan als de plek waar het gewichtseffect ontstaat.

Omdat deze route via andere receptoren loopt dan GLP-1, is de gedachte dat beide verzadigingssignalen elkaar aanvullen. Dat is de basis van het gezamenlijke onderzoeksprogramma met semaglutide 2,4 mg, waarin de twee middelen samen als CagriSema zijn onderzocht.

Als los middel is cagrilintide getest in een fase 2-onderzoek met 706 deelnemers zonder diabetes. Het gewichtsverlies na 26 weken was dosisafhankelijk en liep op tot 10,8 procent, tegenover 3,0 procent bij placebo. De hoogste dosering deed het ook beter dan liraglutide, een goedgekeurd GLP-1-middel dat als actieve vergelijker meeliep (10,8 tegenover 9,0 procent).

Het fase 1b-onderzoek combineerde cagrilintide met semaglutide 2,4 mg en zag na 20 weken al 15,7 tot 17,1 procent gewichtsverlies bij de hogere doses, tegenover 9,8 procent met semaglutide alleen. In de fase 2-studie bij 92 mensen met diabetes type 2 hield dat patroon stand: CagriSema gaf 15,6 procent verlies, semaglutide alleen 5,1 procent en cagrilintide alleen 8,1 procent, terwijl het HbA1c met 2,2 procentpunt daalde.

De fase 3-resultaten uit het REDEFINE-programma verschenen in 2025. REDEFINE 1 volgde 3417 deelnemers zonder diabetes over 68 weken: min 20,4 procent lichaamsgewicht met cagrilintide-semaglutide tegenover min 3,0 procent bij placebo. REDEFINE 2 deed hetzelfde bij 1206 mensen met diabetes type 2 en vond min 13,7 tegenover min 3,4 procent; bijna driekwart van de deelnemers kwam op een HbA1c van 6,5 procent of lager uit.

De bijwerkingen zijn in alle studies vooral maag-darmklachten: misselijkheid, braken, diarree en obstipatie, meestal voorbijgaand en mild tot matig, maar wel vaak (in REDEFINE 1 bij 79,6 procent tegenover 39,9 procent op placebo). In het monotherapie-onderzoek kwamen daar reacties op de injectieplaats bij. Een aparte thorough-QT-studie bij gezonde deelnemers vond geen klinisch relevante verlenging van het QTc-interval.

Cagrilintide is nergens goedgekeurd als los middel, en het langste gepubliceerde monotherapie-onderzoek duurde 26 weken. De co-toediening met semaglutide zit verder: het REDEFINE-programma leverde fase 3-data en het REIMAGINE-programma onderzoekt de co-formulering bij diabetes type 2, maar ook die is nog niet goedgekeurd. Cardiovasculaire uitkomstdata zijn nog niet gepubliceerd.

De langste gepubliceerde studies lopen 68 weken. Wat er na staken gebeurt is voor cagrilintide en CagriSema niet gepubliceerd; bij semaglutide is gedocumenteerd dat het meeste verlies dan terugkeert, en of dat hier anders ligt is onbekend.

In REDEFINE 1 telde de losse cagrilintide-arm maar 302 deelnemers, zodat de monotherapie-cijfers over 68 weken op een smalle basis rusten. Alle genoemde trials zijn bovendien opgezet en gefinancierd door de fabrikant; dat is gebruikelijk in deze ontwikkelfase, maar onafhankelijke replicatie ontbreekt vooralsnog.