5-Amino-1MQ

Om te begrijpen wat deze stof doet, moet je eerst weten waar NAD+ zit in de energieketen. NAD+ is de pendeldienst die elektronen uit voedsel naar de elektronentransportketen brengt. Daar drijven ze de aanmaak van ATP aan. Zonder voldoende NAD+ stokt die pendeldienst en maakt de cel minder energie.

Het lichaam maakt NAD+ vooral via de salvage-route: nicotinamide, een vorm van vitamine B3, wordt gerecycled tot NAD+. Die route is goed voor ongeveer tachtig procent van de productie.

Daarnaast bestaat er een afvoersysteem. Het enzym NNMT methyleert nicotinamide tot 1-methylnicotinamide, een afvalstof die wordt uitgescheiden. Dat is geen defect maar normale fysiologie: het lichaam ruimt B3 op dat het niet nodig heeft.

Het probleem ontstaat doordat twee routes om dezelfde grondstof strijden. In de lever geeft dat niets, want daar bestaan meerdere wegen naar NAD+. In vetcellen wel: daar leunt de NAD+-synthese vrijwel volledig op de salvage-route, en is NNMT het enige afbrekende enzym voor nicotinamide.

Bij obesitas raakt NNMT in vetweefsel overmatig tot expressie, en dan bijt de cirkel in zijn eigen staart. Meer NNMT betekent minder NAD+ in de vetcel, wat de vetverbranding remt en de opslag bevordert, wat weer meer vetweefsel oplevert, wat weer meer NNMT betekent.

5-Amino-1MQ remt dat enzym. Er lekt minder nicotinamide weg, NAD+-waarden stijgen, SAM-waarden stijgen omdat NNMT er minder van verbruikt, en SIRT1 wordt actiever. Het energieverbruik neemt toe zonder dat de eetlust verandert. Dat laatste is het scherpste onderscheid met de GLP-1-klasse: dit maakt niet dat je minder eet, het maakt dat cellen meer verbruiken.

De basis werd in 2014 gelegd met werk dat liet zien dat NNMT het sterkst wederkerig gereguleerde gen is in wit vetweefsel bij metabole ontregeling. Het uitschakelen van NNMT bij muizen voorkwam obesitas door voeding en verbeterde de insulineresistentie. Diezelfde studie liet zien dat de overexpressie sterker samenhangt met de hoeveelheid lichaamsvet dan met leeftijd.

De sleutelstudie uit 2018 testte de remmer zelf. In vetcellen daalde de afvalstof 1-MNA, stegen NAD+ en SAM, en werd de aanmaak van nieuw vet onderdrukt. Bij muizen met door voeding veroorzaakte obesitas daalden het lichaamsgewicht, de massa wit vetweefsel en de celgrootte, met ongeveer vijfendertig procent minder wit vetweefsel en dertig procent kleinere vetcellen. De voedselinname bleef gelijk. Het gewichtsverlies kwam volledig uit de stofwisseling.

Een vervolgstudie keek naar verouderd spierweefsel en vond iets anders: de remmer activeerde slapende spierstamcellen in oude muizen en verbeterde het regeneratievermogen. Het piekkoppel nam met ongeveer zeventig procent toe ten opzichte van de controlegroep.

In 2022 werd de remmer gecombineerd met een overstap van vetrijke naar vetarme voeding. De combinatie bracht gewicht en vetmassa terug tot waarden die niet meer te onderscheiden waren van muizen die nooit obees waren geweest. De dieetwissel alleen haalde dat niet. Ook het darmmicrobioom verschoof, met meer Lactobacillus.

De meest recente dierstudie bekeek farmacokinetiek naast metabole uitkomsten en zag een dosisafhankelijke beperking van de toename in gewicht en vetmassa, betere orale glucosetolerantie en insulinegevoeligheid, en verbeterde leverpathologie.

Alle werkzaamheidsdata komt uit diermodellen en celwerk. Er is geen enkele gepubliceerde humane studie, in geen enkele fase. De doseringen die in de praktijk circuleren zijn afgeleid uit allometrische omrekening en farmacokinetische modellen, niet uit een humane dosis-zoekende studie. Langetermijnveiligheid bij mensen is onbekend.

Het mechanisme legt zelf een grens op die vaak wordt overgeslagen. De indrukwekkende resultaten kwamen van muizen met door voeding veroorzaakte obesitas, dus dieren bij wie de NNMT-expressie al verhoogd was. Er werd een bestaande ontregeling gecorrigeerd. Bij een slank en metabool gezond organisme staat de NNMT-expressie op uitgangsniveau, is er geen pathologische afvoer die NAD+ wegtrekt, en dus ook weinig te herstellen.