KPV

De hoofdroute is onderdrukking van NF-kB, de hoofdschakelaar van ontsteking. Staat die aan, dan komt de productie van TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6 en IL-8 op gang, de signalen achter zwelling, roodheid, pijn en weefselschade. KPV dempt die activatie en remt daarnaast de MAP-kinaseroute, een tweede cascade die ontsteking versterkt. In gepubliceerd werk gebeurt dat al bij nanomolaire concentraties.

Het bijzondere zit in hoe het binnenkomt. De meeste ontstekingsremmende peptiden binden aan een receptor op de celwand. KPV niet: het wordt naar binnen gebracht door PepT1, de transporter die normaal kleine peptiden uit verteerd voedsel opneemt. Eenmaal binnen grijpt het rechtstreeks in op de signalering.

Daar zit een elegantie in die voor de darm telt. Bij inflammatoire darmziekte gaat de PepT1-expressie in de dikke darm juist omhoog. Ontstoken weefsel maakt dus méér transporters aan en neemt daardoor meer KPV op. Hoe erger de ontsteking, hoe gerichter de opname. Dat is de reden dat orale toediening bij darmontsteking mechanistisch logisch is.

Het onderdrukt het immuunsysteem niet zoals corticosteroïden dat doen. Het draait het volume terug op specifieke ontstekingsroutes in plaats van de afweer breed te dempen. Dat onderscheid doet ertoe, want brede onderdrukking maakt kwetsbaar voor infectie. KPV behoudt de antimicrobiële eigenschappen van het moederhormoon en versterkt zelfs het doden van ziekteverwekkers door menselijke neutrofielen.

Met ongeveer 325 dalton is het een van de kleinste peptiden in actief onderzoek, wat opname via meerdere routes mogelijk maakt.

De mechanismestudie uit 2008 vormt de basis. Nanomolaire concentraties remden de activatie van NF-kB en de MAP-kinaseroute en verlaagden de afgifte van ontstekingscytokines. Het effect liep aantoonbaar via PepT1 en niet via melanocortinereceptoren. Orale toediening verminderde de ernst van colitis in de twee standaard muismodellen, en de expressie van ontstekingscytokines in het darmweefsel daalde. In één muisonderzoek overleefden alle behandelde dieren een ernstige colitis.

Een leveringsstudie uit 2017 verpakte KPV in nanodeeltjes met hyaluronzuur die zich specifiek op ontstoken darmweefsel richtten. Die vorm werkte beter dan vrij KPV, met zowel snellere mucosale genezing als minder ontsteking.

Werk uit 2016 keek verder dan de ontsteking zelf: toediening via PepT1 voorkwam carcinogenese in een muismodel van colitis-geassocieerde kanker, wat aansluit bij het bredere gegeven dat chronische ontsteking het kankerrisico verhoogt.

Buiten de darm is er preklinisch werk bij contactdermatitis, artritis en allergisch astma. Een overzichtsartikel uit 2008 beschreef de ontstekingsremmende activiteit als vergelijkbaar met of sterker dan die van het volledige alfa-MSH.

De antimicrobiële kant is apart onderzocht, met directe activiteit tegen Staphylococcus aureus en Candida albicans. De combinatie van ontstekingsremming én antimicrobiële werking in één molecuul is ongebruikelijk.

Alles wat hierboven staat komt uit celkweek en diermodellen. Er is geen enkele gepubliceerde humane studie over KPV, in geen enkele fase, voor geen enkele indicatie.

Dit dossier beschrijft geen doseringen en dat is een keuze. Zonder humaan onderzoek en zonder dosis-zoekende studie zou elk getal hier een schatting zijn die zich voordoet als bevinding.

De diermodellen die zijn gebruikt, DSS- en TNBS-colitis, zijn chemisch opgewekte darmontstekingen. Ze zijn de standaard in dit veld en zeggen iets over het mechanisme, maar ze zijn geen menselijke inflammatoire darmziekte.