NAD+

NAD+ pendelt heen en weer tussen twee vormen. Het pikt elektronen op en wordt NADH; heeft het die afgegeven, dan is het weer NAD+. Een lege bus en een volle bus, duizenden ritten per dag, in elke cel.

Die pendeldienst draait door drie systemen. Glycolyse breekt glucose af buiten de mitochondriën, snel en met weinig opbrengst. De citroenzuurcyclus in de mitochondriën oxideert wat daaruit komt en levert het meeste NADH op. De elektronentransportketen op het binnenmembraan gebruikt dat NADH om protonen te pompen en ATP te maken, goed voor ongeveer negentig procent van je totale ATP.

De verhouding doet ertoe: in gezonde cellen staan er zevenhonderd delen NAD+ tegenover één deel NADH. Is NAD+ schaars, dan wordt de energieproductie begrensd en loopt de cellulaire stress op.

De daling met de leeftijd heeft drie oorzaken die elkaar versterken. Enzymen als CD38 en de PARP's verbruiken méér NAD+ naarmate de vraag naar DNA-herstel en afweer toeneemt, en CD38 stijgt zelf ook met leeftijd en chronische ontsteking. Tegelijk wordt NAMPT, het enzym achter de salvage-route die ongeveer tachtig procent van de productie levert, minder efficiënt. En beschadigde mitochondriën recyclen NAD+ slechter, wat de cirkel rondmaakt.

Naast energie activeert NAD+ de sirtuïnes, een familie eiwitten die stressrespons, stofwisseling en veroudering reguleert. Ze hebben NAD+ nodig als co-substraat: is er te weinig, dan valt hun activiteit terug, en daarmee DNA-herstel, ontstekingsregulatie, de aanmaak van nieuwe mitochondriën en de dagritmeregulatie.

Meerdere humane studies bevestigen dat orale voorlopers als NMN en NR de NAD+-waarden in bloed verhogen, met stijgingen van veertig tot negentig procent. Hoeveel daarvan in weefsel terechtkomt, waar het ertoe doet, is minder duidelijk.

Het sterkste stuk met een klinisch betekenisvol eindpunt komt uit 2021: bij vrouwen met overgewicht en prediabetes verbeterde tien weken NMN de insulinegevoeligheid in skeletspier.

Werk aan verouderde menselijke skeletspier liet zien dat NR het NAD+-metaboloom in spierweefsel verandert, wat de vraag naar weefselopname deels beantwoordt.

Bij dieren verlengde aanvulling de levensduur en de gezonde jaren, verbeterde de fysieke functie en keerde een deel van de leeftijdsgebonden achteruitgang om. Of dat naar mensen vertaalt, is de open vraag van dit hele veld.

De meta-analyse van gerandomiseerde studies is de nuchtere spiegel. NMN verhoogde de NAD+-waarden in bloed significant, maar op de klinisch relevante uitkomsten, lichaamssamenstelling, fysieke prestatie en metabole markers, was er geen significant verschil met de controlegroep. De waarde omhoog krijgen is dus niet hetzelfde als er iets aan hebben.

Er speelt daarnaast een absorptieprobleem dat de hele categorie raakt. Onderzoek laat zien dat darmbacteriën het grootste deel van orale NMN en NR omzetten in nicotinezuur vóór opname. Wie duur NMN koopt, betaalt in dat geval voor iets wat het lichaam alsnog als niacine binnenkrijgt.

Het punt dat het minst wordt genoemd en het meest telt: chronische suppletie kan de eigen NAMPT-productie onderdrukken. In humaan onderzoek daalden de NAMPT-waarden ondanks stijgende NAD+-metabolieten. Langdurig aanvullen zou het lichaam dus slechter kunnen maken in het zelf aanmaken van NAD+, waardoor je na stoppen ongunstiger uitkomt dan waar je begon. Beweging doet het omgekeerde: het verhoogt de NAMPT-expressie en de NAD+-waarden in spier fors.

Voor directe injectie is er nauwelijks gecontroleerd onderzoek. De redenering dat het de darm omzeilt is farmacologisch logisch, maar logica is geen studie.

Nog een grens die uit het mechanisme volgt: het omzetten van voorlopers naar bruikbaar NAD+ kost zelf ATP. Zijn de mitochondriën beschadigd, dan kan de cel de brandstof niet gebruiken. Dat verklaart waarom een deel van de gebruikers niets merkt.