Hexareline

Hexareline bindt aan de ghrelinereceptor GHS-R1a in hypothalamus en hypofyse. De receptor activeert adenylylcyclase, cyclisch AMP stijgt, en calciumafhankelijk komt groeihormoon vrij uit de somatotrope cellen. Tegelijk onderdrukt het somatostatine, de rem op de groeihormoonafgifte. Gas geven en de rem loslaten in één beweging, en daar komt de kracht vandaan.

Die kracht heeft een keerzijde. Waar ipamorelin de receptor met hoge specificiteit voor groeihormoonafgifte aanspreekt, bindt hexareline breder. In humaan onderzoek gaven zowel hexareline als GHRP-2 een bescheiden stijging van ACTH, cortisol en prolactine, waarbij de ACTH- en cortisolafgifte vergelijkbaar was met die van humaan CRH. Dat is niet theoretisch: het is de reden dat sommige gebruikers onrust, prikkelbaarheid en slaapproblemen melden.

De piek is kort. Na subcutane toediening zijn de groeihormoonwaarden binnen anderhalf tot twee uur terug op uitgangsniveau; de halfwaardetijd ligt rond de dertig tot vijfenveertig minuten.

Waar hexareline alleen staat binnen zijn klasse is het hart. Onderzoek identificeerde een aparte bindingsplaats in hartweefsel, met een molecuulgewicht van 84.000 dalton, die later werd geïdentificeerd als CD36, een glycoproteïne in hartspiercellen en microvasculair endotheel. De hoogste dichtheid zit in de ventrikels, gevolgd door boezems, aorta, kransslagaders en halsslagaders. Twee andere groeihormoon-secretagogen verdrongen hexareline niet van die plaatsen, wat bevestigt dat het om een andere receptor gaat dan die in de hypofyse.

De humane dosis-responsstudie uit 1994 was dubbelblind en placebogecontroleerd en liet zien dat subcutane toediening dosisafhankelijk groeihormoon vrijmaakt, reproduceerbaar tussen proefpersonen en goed verdragen over het geteste bereik.

De vergelijkende hormoonstudie uit 1997 zette hexareline en GHRP-2 naast GHRH, TRH en hCRH. Beide GHRP's gaven een groeihormoonrespons die significant hoger lag dan die van GHRH alleen, en beide verhoogden ACTH, cortisol en prolactine in bescheiden mate. Dit is de studie die het gebrek aan selectiviteit hard maakt.

De hartstudie die het meest zegt, gebruikte ratten zonder werkende hypofyse, die dus geen groeihormoon kunnen aanmaken als antwoord op het peptide. Ook daar beschermde hexareline tegen schade door ischemie en reperfusie: de einddiastolische druk in de linkerventrikel steeg niet, de afgifte van creatinekinase uit beschadigd weefsel nam af en de contractiliteit herstelde beter. De hartwerking staat dus los van de groeihormoonroute. In harten van CD36-loze muizen bleef de respons uit, wat de rol van die receptor bevestigt.

Aanvullend dierwerk laat zien dat het atherosclerose en hartfibrose vermindert.

De gewenningsstudie is het belangrijkste stuk van dit dossier, en ze is streng. Twaalf gezonde ouderen kregen zestien weken lang tweemaal daags hexareline. Het gebied onder de groeihormooncurve daalde van 19,1 in week nul naar 13,1 in week één, 12,3 in week vier en 10,5 in week zestien. Vier weken na stoppen was de respons terug op 19,4, niet significant verschillend van de uitgangswaarde.

Dat levert drie feiten op: de gewenning is echt en loopt op, ze is omkeerbaar met vier weken pauze, en het grootste deel van het verlies treedt al in de eerste week op.

Diezelfde studie is ook ontnuchterend over uitkomsten. Over twintig weken veranderden IGF-1, IGF-bindend eiwit 3, totaal lichaamsvet, vetvrije massa en botmineraaldichtheid geen van alle significant. De groeihormoonpuls ging omhoog; de meetbare lichaamssamenstelling niet.

Alle hartonderzoek is uitgevoerd in diermodellen. Er bestaat geen enkele humane studie die hexareline op cardiovasculaire bescherming heeft getest.