CJC-1295 (zonder DAC)

Het lichaam stuurt groeihormoon aan met twee signalen. GHRH uit de hypothalamus zet de somatotrope cellen in de hypofyse aan tot aanmaak en afgifte: de productieopdracht. Ghreline uit de maag bindt aan een heel andere receptor, GHS-R1a, geeft de opgeslagen voorraad vrij en onderdrukt tegelijk somatostatine, de rem op het systeem.

Zijn beide tegelijk actief, dan is de respons aanzienlijk groter dan de som van de delen. In diermodellen leverde gecombineerde toediening van een GHRH-analoog en een GHRP pieken op die twee- tot vijfmaal hoger lagen dan je op grond van optelling zou verwachten. Dat is de farmacologische reden dat deze stof vrijwel altijd naast een ghrelinereceptor-agonist wordt gezet, en ook de reden dat de grootste natuurlijke puls tijdens diepe slaap valt: dan vuren beide signalen samen.

CJC-1295 bespeelt alleen het eerste signaal. Het bindt aan de GHRH-receptor en zet via G-eiwitten, cyclisch AMP en proteïnekinasen de aanmaak en afgifte in gang. De fabriek gaat harder draaien; het magazijn wordt niet geleegd en de rem gaat er niet af.

Het verschil tussen de twee varianten is het hele verhaal. Natuurlijk GHRH heeft een halfwaardetijd van ongeveer twee minuten, omdat DPP-4 de voorkant van de keten vrijwel onmiddellijk afknipt. De versie zónder DAC weerstaat dat enzym door vervangingen op de posities 2, 8, 15 en 27, maar verdwijnt nog steeds vlot uit de circulatie, met een halfwaardetijd rond de dertig minuten. Het resultaat is een scherpe piek gevolgd door terugkeer naar uitgangswaarde, wat het natuurlijke pulspatroon volgt.

De versie mét DAC draagt een Drug Affinity Complex dat aan albumine bindt. Dat verlengt de werkzame duur naar zes tot acht dagen, wat geen pulsen oplevert maar een aanhoudend verhoogd niveau met hogere dalwaarden.

Beide varianten laten de terugkoppeling intact. De hypofyse bepaalt zelf hoeveel er vrijkomt, en zodra IGF-1 stijgt grijpt somatostatine in. Dat is het wezenlijke verschil met het direct inspuiten van groeihormoon, waarbij het lichaam de eigen productie terugschroeft.

Eén bevinding die daarbij hoort: wie al exogeen groeihormoon gebruikt, heeft weinig aan een GHRH-analoog. Na een enkele gift groeihormoon bleek de GHRH-route met ongeveer zesentachtig procent geremd, omdat somatostatine al verhoogd was.

De kernstudie uit 2006 bestond uit twee gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde oplopende-doseringsstudies van achtentwintig en negenenveertig dagen bij gezonde volwassenen van eenentwintig tot eenenzestig jaar. Na een enkele injectie stegen de gemiddelde groeihormoonwaarden dosisafhankelijk twee- tot tienvoudig gedurende zes dagen of meer, en IGF-1 anderhalf- tot drievoudig gedurende negen tot elf dagen. De halfwaardetijd kwam uit op 5,8 tot 8,1 dagen. Na meerdere doseringen bleef IGF-1 tot achtentwintig dagen boven de uitgangswaarde. Er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld.

Een parallelle publicatie onderzocht wat er met het pulspatroon gebeurt bij aanhoudende stimulatie. De pulsmatige afgifte blijft bestaan, maar verschuift richting een aanhoudend verhoogd niveau met hogere dalwaarden in plaats van de scherpe pieken en dalen die het lichaam normaal produceert.

Eerder werk uit 2005 legde de basis: albumine-bioconjugaten van hGRF 1-29 activeren de GRF-receptor, wat de constructie van de langwerkende variant mogelijk maakte.

Alle drie deze studies gaan over de variant mét DAC.

Op de slaapkant is er een effect dat losstaat van groeihormoon: GHRH verlengt en verdiept de diepe slaap rechtstreeks. Dat is ook de fase waarin de grootste natuurlijke puls valt.

De variant zonder DAC, die in dit dossier centraal staat, is nooit in een formele humane studie onderzocht. Het gedeelde werkingsmechanisme is een redelijke aanname, maar de twee varianten gedragen zich juist verschillend op het punt dat ertoe doet: een puls van dertig minuten tegenover een verhoging die dagen aanhoudt. Bewijs voor het ene is geen bewijs voor het andere.

De ontwikkelaar bracht de DAC-versie tot fase 2 voor hiv-gerelateerde lipodystrofie en groeihormoondeficiëntie en staakte de ontwikkeling daarna. Geen van beide varianten is ergens goedgekeurd.

Er is nog een randvoorwaarde die zelden wordt genoemd en die uit de literatuur volgt. De IGF-1-cascade in spierweefsel hangt af van intacte geslachtshormoonsignalering: wordt de androgeenreceptor geblokkeerd, dan valt de route stil. Bij vrouwen bepaalt oestrogeen of spierweefsel op anabole signalen kan reageren. Een versterkt signaal heeft weinig nut als het ontvangende systeem niet functioneert.